Il cancro dell'endometrio (EC) è l'unico tumore ginecologico che nei paesi industrializzati mostra un notevole aumento annuale sia nell'incidenza che nella mortalità. Questo tipo di cancro è eterogeneo, con diversi sottotipi molecolari e istologici che influenzano le prognosi. Tradizionalmente, la classificazione divideva l'EC in tipo I (ben differenziato, endometrioide con buona prognosi) e tipo II (poco differenziato, non dipendente dagli estrogeni con cattiva prognosi). A partire dai dati pubblicati nel 2013 dal gruppo di ricerca TCGA, Talhouk et al. svilupparono nel 2017 un algoritmo, il Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (ProMisE) che ha permesso di distinguere 4 sottogruppi molecolari.
Le pazienti con EC metastatico o recidivante hanno limitate opzioni di trattamento e bassi tassi di sopravvivenza a 5 anni. Recentemente, gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) come pembrolizumab e durvalumab hanno dimostrato efficacia nelle pazienti con EC MMRd. Tuttavia, la combinazione di pembrolizumab + lenvatinib, sebbene approvata in vari Paesi, presenta significativi effetti collaterali.
Uno studio recente ha identificato la variante di splicing FGFR2c (fattore di crescita dei fibroblasti 2c) in circa il 50% dei campioni di pazienti con EC, associata a una prognosi sfavorevole. Questa variante contribuisce alla transizione epiteliale-mesenchimale, promuovendo motilità e invasività cellulare. Gli studi preclinici hanno dimostrato che le linee cellulari di EC con mutazioni in FGFR2 sono dipendenti dall'oncogene e sensibili agli inibitori di FGFR.
Al fine di sviluppare terapie mirate più efficaci, è essenziale disporre di modelli preclinici autentici. Questo studio ha introdotto gli organoidi derivati da xenotrapianti di pazienti (PDXOs), rappresentando i vari sottotipi molecolari di EC. Questi modelli mostrano un tasso di successo elevato, offrendo stabilità morfologica e molecolare, rendendoli idonei per testare terapie personalizzate.
L'analisi degli organoidi ha confermato l'espressione di FGFR2c in modelli che replicano fedelmente i profili molecolari dei tumori originali dei donatori. Gli organoidi con espressione elevata di FGFR2c hanno dimostrato dipendenza da FGF2 endogeno, confermando l'attivazione autocrina del recettore. L'uso di inibitori di FGFR2 ha ridotto significativamente la proliferazione cellulare e ha indotto la morte cellulare in organoidi con alta espressione di FGFR2c, sottolineando la validità terapeutica di questo bersaglio.
I risultati degli studi in vivo hanno confermato l'efficacia degli inibitori di FGFR2, BGJ398 e Pemigatinib, nella riduzione significativa della crescita tumorale in modelli esprimenti FGFR2c. Questi trattamenti hanno anche portato a un prolungamento significativo della sopravvivenza, sottolineando l'importanza di FGFR2c come bersaglio terapeutico. L'associazione di cisplatino agli inibitori di FGFR2 ha mostrato un beneficio significativo solo nei modelli rappresentanti sottotipi specifici di EC. Mentre i modelli MMRd con espressione di FGFR2c non hanno mostrato miglioramenti con il cisplatino, quelli con sottotipo p53abn hanno ottenuto significativi benefici di sopravvivenza.
Questi risultati supportano FGFR2c come biomarcatore predittivo di risposta ai trattamenti in EC e suggeriscono che la combinazione di inibitori di FGFR2 e chemioterapia potrebbe essere particolarmente vantaggiosa in una specifica sottopopolazione di pazienti. Inoltre, la modulazione del microambiente tumorale e il potenziale effetto immunomodulatore degli inibitori di FGFR2c aprono nuove prospettive per l'associazione con gli inibitori dei checkpoint immunitari.
In sintesi, questo studio offre una panoramica delle nuove prospettive terapeutiche per l'EC, focalizzandosi sul targeting di FGFR2c. I modelli preclinici PDXOs si dimostrano affidabili per la valutazione delle terapie personalizzate, evidenziando il ruolo cruciale di FGFR2c come bersaglio terapeutico in EC avanzato. Questi dati sostengono l'avvio di trial clinici di fase II per testare l'efficacia della combinazione di inibitori di FGFR2 e immunoterapia nei pazienti affetti da EC metastatico.
Fonte: Sengal, A.T., Bonazzi, V., Smith, D. et al. Endometrial cancer PDX-derived organoids (PDXOs) and PDXs with FGFR2c isoform expression are sensitive to FGFR inhibition. npj Precis. Onc. 7, 127 (2023). https://doi.org/10.1038/s41698-023-00478-6