Superare la resistenza del cancro alla radioterapia

Una nuova ricerca della UChicago Medicine evidenzia il ruolo critico della proteina BAMBI nel contrastare la radioresistenza, offrendo nuove prospettive terapeutiche per migliorare l'efficacia della radioterapia nei pazienti oncologici.

La resistenza alla radioterapia nei pazienti oncologici

La radioterapia (RT, Radiation Therapy) è un’opzione comune per il trattamento dei pazienti affetti da cancro. La RT agisce in modo da influenzare sia le cellule tumorali direttamente, inducendo effetti biologici, che il sistema immunitario, stimolando una sua risposta. Tuttavia, gli effetti positivi della RT sulla risposta immunitaria sono bilanciati da effetti immunosoppressivi, contribuendo spesso al fallimento del trattamento.
Uno studio recente ha scoperto che la radioterapia sopprime una proteina chiave chiamata proteina morfogenetica ossea e inibitore dell'attivina legato alla membrana (BAMBI, bone morphogenetic protein and activin membrane-bound inhibitor) e attiva le cellule immunosoppressive. Questi effetti smorzano la capacità delle cellule immunitarie di combattere il cancro e diminuiscono l'efficacia delle radiazioni, inducendo la resistenza alla terapia nei pazienti oncologici. La ricerca è stata pubblicata sul Journal of Clinical Investigation.

Il ruolo delle MDSC nella compromissione della risposta immunitaria

I meccanismi immunosoppressivi indotti dalla RT comprendono il reclutamento di cellule soppressorie radioresistenti, tra cui le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) e l'induzione di fattori soppressivi solubili, tra cui il ligando della morte cellulare programmata 1 (PD-L1) e il TGF-β. Le MDSC sono cellule immature del lignaggio mieloide che sono particolarmente associate allo stadio avanzato del cancro e influiscono negativamente sulla sopravvivenza complessiva dei pazienti oncologici sottoposti a RT. Le MDSC sopprimono la risposta immunitaria antitumorale attraverso la secrezione o l'espressione di fattori immunoregolatori (arginasi 1 [ARG1], ossido nitrico, TGF-β, IL-10 e altri).
BAMBI è una glicoproteina transmembrana che ha una struttura extracellulare del dominio di legame al ligando simile a quella del TGF-β. BAMBI regola negativamente la segnalazione del TGF-β, agendo come pseudorecettore del TGF-β. Viene evidenziato che l'espressione di BAMBI nelle MDSC è ridotta in seguito alla RT, il che contribuisce all'effetto immunosoppressivo.
Gli autori sottolineano il ruolo critico del TGF-β, che è coinvolto sia in processi oncogenici che in processi di soppressione tumorale. Per questo motivo, comprendere la regolazione della segnalazione di TGF-β nelle MDSC è fondamentale per sviluppare approcci terapeutici efficaci.

Graphical abstract (J Clin Invest. 2023;133(24):e172919. https://doi.org/10.1172/JCI172919)

BAMBI migliora il tasso di sopravvivenza

La riduzione dell’espressione di BAMBI nelle MDSC umane e murine avviene attraverso l'induzione mediata da NF-κB della YTH N6-metiladenosina RNA-binding protein F2 (YTHDF2). Il riconoscimento da parte di YTHDF2 dei trascritti metilati di BAMBIi ne segnala la degradazione in modo m6A-dipendente. È importante notare che BAMBI sopprime la capacità di infiltrazione del tumore e la funzione soppressiva delle MDSC inibendo la segnalazione del TGF-β.
Il team di ricerca ha analizzato i dati del trascrittoma di pazienti affetti da cancro e ha scoperto che i pazienti con una maggiore espressione di BAMBI mostravano una sopravvivenza globale più lunga in quattro tipi di tumore: carcinoma renale a cellule chiare; carcinoma renale a cellule papillari; feocromocitoma e paraganglioma; carcinoma endometriale del corpo uterino.
Inoltre, BAMBI è risultato altamente espresso in cellule immunitarie come monociti e macrofagi rispetto ad altre popolazioni cellulari in pazienti affetti da melanoma e cancro del colon-retto.
In modelli murini, l'aumento dell'espressione di BAMBI nelle cellule mieloidi o la somministrazione in situ di BAMBI tramite virus adeno-associato (AAV-Bambi) hanno aumentato gli effetti antitumorali delle combinazioni di radioterapia e radioimmunoterapia.  

Un nuovo target terapeutico che supera la resistenza alla radioterapia

Il circuito IR/YTHDF2/BAMBI/TGF-β nelle MDSC rappresenta un meccanismo finora sconosciuto di radioresistenza estrinseca. I risultati svelano un meccanismo attraverso il quale l'espressione di BAMBI nelle cellule mieloidi può sopprimere le vie che causano la radioresistenza estrinseca e svelano una potenziale strategia terapeutica per il trattamento del cancro.
Esistono molti interventi farmacologici mirati al TGF-β. Poiché molti hanno effetti tossici e non specifici, le nuove terapie come BAMBI - che mirano indirettamente al TGF-β e sono limitate alle cellule immunosoppressorie - sono particolarmente promettenti, in quanto non solo controllano la crescita locale del tumore, ma possono anche impedirne la diffusione.
Secondo gli autori, AAV-BAMBI rappresenta una strategia di somministrazione sperimentale, impiegata per dimostrare l'efficacia antitumorale del potenziamento di BAMBI in modelli tumorali murini. In futuro dovranno essere sviluppate terapie di somministrazione di BAMBI più potenti per la traduzione clinica. Tuttavia, secondo gli autori, i risultati rivelano approfondimenti su come indirizzare terapeuticamente BAMBI per il trattamento del cancro.

Fonte: Wang L, Si W, Yu X, Piffko A, Dou X, Ding X, Bugno J, Yang K, Wen C, Zhang L, Chen D, Huang X, Wang J, Arina A, Pitroda S, Chmura SJ, He C, Liang HL, Weichselbaum R. Epitranscriptional regulation of TGF-β pseudoreceptor BAMBI by m6A/YTHDF2 drives extrinsic radioresistance. J Clin Invest. 2023 Dec 15;133(24):e172919. doi: 10.1172/JCI172919. PMID: 38099498; PMCID: PMC10721150.