Nuove raccomandazioni per il diabete di tipo 2

Le nuove linee guida dell'American College of Physicians pubblicate su Annals of Internal Medicine offrono raccomandazioni basate su solide evidenze per il trattamento farmacologico del diabete tipo 2, includendo l'uso di inibitori SGLT-2 e agonisti GLP-1.

Prevalenza e rischi associati al diabete tipo 2

Negli Stati Uniti, la prevalenza corretta per età del diabete di tipo 2 negli adulti è del 14,8% e del 10,5% a livello globale. L'incidenza corretta per età del diabete di tipo 2 negli adulti statunitensi è di 5,8 per 1000 persone; tuttavia, si stima che il 23% degli adulti statunitensi con diabete di tipo 2 non sia stato diagnosticato. In Italia, in base ai dati ISTAT, nel 2020 si stima una prevalenza del diabete noto pari al 5,9% (5,9% negli uomini, 5,9% nelle donne) pari a oltre 3,5 milioni di persone, con un trend in lento aumento negli ultimi anni. La prevalenza aumenta al crescere dell’età fino a un valore del 21% nelle persone con età uguale o superiore a 75 anni.
Il diabete di tipo 2 è associato a un rischio più elevato di mortalità e morbilità, a un maggiore ricorso all'assistenza sanitaria e a costi più elevati se si confrontano gli adulti con diabete con quelli senza diabete. L'onere economico del diabete di tipo 2 negli Stati Uniti è notevole, con un costo annuale stimato di 327 miliardi di dollari, di cui 237 miliardi di dollari di costi medici diretti e 90 miliardi di dollari di riduzione della produttività.

Nuove linee guida per il trattamento degli adulti con diabete tipo 2

L’American College of Physicians (ACP) ha pubblicato di recente nuove linee guida per la terapia del diabete tipo 2 nell’adulto. offre raccomandazioni cliniche per l'uso dei nuovi trattamenti farmacologici negli adulti con diabete di tipo 2. Si tratta di un aggiornamento delle linee guida del 2017 che si basa sulle più solide evidenze disponibili in termini di efficacia, benefici, costi, effetti dannosi, preferenze dei pazienti.

Nella nuove linee guida, l'ACP raccomanda di aggiungere un inibitore SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter 2) o un agonista GLP-1 (glucagon-like peptide-1) alla metformina e agli interventi sullo stile di vita nei pazienti con diabete di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato.
Inoltre, l'ACP, tuttavia, raccomanda di non aggiungere un inibitore DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) alla metformina e alle modifiche dello stile di vita negli adulti con diabete di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato, perché le evidenze hanno dimostrato che l'aggiunta di un inibitore della DPP-4 non riduce la morbilità o la mortalità per tutte le cause.

Queste linee guida si basano su revisioni sistematiche dei benefici, dei danni e del rapporto costo-efficacia dei più recenti trattamenti farmacologici per il diabete di tipo 2. L'ACP ha dato priorità ai seguenti risultati, che sono stati valutati utilizzando l'approccio GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation): mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari avversi maggiori, infarto del miocardio, ictus, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia, progressione della malattia renale cronica, eventi avversi gravi e ipoglicemia grave. La perdita di peso, misurata in base alla percentuale di partecipanti che hanno raggiunto una perdita di peso corporeo totale di almeno il 10%, era un risultato prioritario, ma i dati erano insufficienti per la meta-analisi di rete e non sono stati valutati con GRADE.
Il documento aggiornato non ha esaminato gli effetti del trattamento per il controllo glicemico, sebbene questo sia un obiettivo terapeutico comune. La linea guida si concentra invece sugli esiti dei benefici clinici, come ad esempio se i trattamenti migliorano gli esiti cardiovascolari.
Le nuove linee guida ACP enfatizzano il processo decisionale condiviso, riconoscendo che le esigenze e le circostanze di ogni paziente sono uniche. Nel valutare un piano terapeutico per il diabete tipo 2, l'ACP incoraggia i medici a considerare sempre le caratteristiche individuali del paziente, come l'età, le comorbidità e le preferenze personali.

Raccomandazione 1: usare inibitori SGLT-2 e agonisti GLP-1

ACP raccomanda di aggiungere un inibitore SGLT-2 o un agonista GLP-1 alla metformina e alle modifiche dello stile di vita negli adulti con diabete di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato (raccomandazione forte; evidenza alta).
Utilizzare un inibitore SGLT-2 per ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari avversi maggiori, progressione della malattia renale cronica e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia.
Utilizzare un agonista del GLP-1 per ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari avversi maggiori e ictus.

Gli unici trattamenti farmacologici più recenti per il diabete di tipo 2 che hanno ridotto la mortalità per tutte le cause rispetto al placebo o alle cure abituali sono stati gli inibitori SGLT-2 e gli agonisti GLP-1. Valutati i benefici e i danni di questi farmaci, non è stato possibile determinare la superiorità dell’uno rispetto all'altro. L'evidenza di alto livello indica che l'aggiunta di un SGLT-2 inibitore alle cure abituali riduce il rischio di mortalità per tutte le cause, di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e di progressione della CKD (chronic kidney disease), mentre l'evidenza a moderata certezza indica che probabilmente riduce il rischio di MACE (major adverse cardiovascular events) rispetto alle cure abituali (cioè, trattamento farmacologico di base con metformina e modifiche dello stile di vita).
Evidenze di elevata certezza indicano che l'aggiunta di un agonista del GLP-1 alle cure abituali riduce il rischio di mortalità per tutte le cause, MACE e ictus.
Quando gli inibitori SGLT-2 e gli agonisti del GLP-1 vengono confrontati indirettamente (network meta-analisi), gli inibitori SGLT-2 probabilmente riducono il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, mentre gli agonisti del GLP-1 probabilmente riducono il rischio di ictus.
Nessuna delle due classi farmacologiche causa ipoglicemia grave, ma entrambe sono associate a vari effetti avversi. Gli inibitori SGLT-2 sono associati a fratture ossee, amputazioni degli arti inferiori, infezioni micotiche uro-genitali, gangrena di Fournier, ipotensione ortostatica, chetoacidosi euglicemica e altri danni. Gli agonisti GLP-1 sono associati a tumori delle cellule C della tiroide (nei roditori), pancreatite, malattia acuta della cistifellea, retinopatia diabetica e altri danni.
Entrambi i farmaci portano a una perdita di peso corporeo totale nel tempo. Tuttavia, la comparazione accurata della perdita di peso corporeo totale del 10% o più non è stata possibile per incoerenza di alcuni dati.
Al di là dei benefici e dei danni, una revisione sistematica delle analisi di costo-efficacia non ha dimostrato differenze sostanziali tra gli SGLT-2 inibitori e gli agonisti del GLP-1 tali da giustificare la priorità di una classe farmacologica rispetto all'altra.
Gli autori considerano il costo dei farmaci come un importante fattore decisionale per i pazienti, e sottolinea che al momento non esistono versioni generiche degli inibitori del SGLT-2 o degli agonisti del GLP-1, ma che potrebbero diventare disponibili in futuro.

Raccomandazione 2: non usare inibitori DPP-4

ACP raccomanda di non aggiungere un inibitore DPP-4 alla metformina e alle modifiche dello stile di vita negli adulti con diabete tipo 2 e controllo glicemico inadeguato per ridurre la morbilità e la mortalità per tutte le cause (raccomandazione forte; evidenza di alto livello).

L'evidenza di alto livello ha mostrato che l'aggiunta di DPP-4 inibitori, rispetto alla terapia abituale, non comporta differenze nella mortalità per tutte le cause, MACE, MI (myocardial infarction), ictus, ricovero per insufficienza cardiaca, progressione della CKD o ipoglicemia grave.
Le evidenze della meta-analisi a rete suggeriscono che gli inibitori della DPP-4 possono aumentare l'ospedalizzazione per CHF (congestive heart failure) e probabilmente aumentare il rischio di MACE e di progressione della CKD rispetto agli inibitori del SGLT-2. Rispetto agli agonisti del GLP-1, gli inibitori della DPP-4 probabilmente aumentano la mortalità per tutte le cause e l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e il rischio di MACE.

photocredit: American College of Physicians

Considerazioni cliniche

La metformina (a meno che non sia controindicata) e le modifiche dello stile di vita sono i primi passi nella gestione del diabete di tipo 2 nella maggior parte dei pazienti. Quando si sceglie una terapia aggiuntiva, i medici devono considerare l'evidenza dei benefici, dei danni, dell'onere per il paziente e del costo dei farmaci, oltre a eseguire una valutazione personalizzata delle preferenze di ciascun paziente, dell'obiettivo di controllo glicemico, delle condizioni di comorbidità e del rischio di ipoglicemia sintomatica.
I medici devono dare priorità all'aggiunta di SGLT-2 inibitori nei pazienti con diabete di tipo 2 e CHF o CKD.
I medici devono dare priorità all'aggiunta di agonisti del GLP-1 nei pazienti con diabete di tipo 2 e un aumentato rischio di ictus o per i quali la perdita di peso corporeo totale è un importante obiettivo terapeutico.
I medici dovrebbero mirare a raggiungere livelli di emoglobina glicata (HbA1c) tra il 7% e l'8% nella maggior parte degli adulti con diabete di tipo 2 e ridurre i trattamenti farmacologici negli adulti con livelli di HbA1C inferiori al 6,5%. Un obiettivo glicemico individualizzato dovrebbe essere basato sul rischio di ipoglicemia, sull'aspettativa di vita, sulla durata del diabete, sulle complicanze vascolari accertate, sulle principali comorbilità, sulle preferenze del paziente e sull'accesso alle risorse, sulla capacità di monitorare adeguatamente l'ipoglicemia e su altri danni.
L'automonitoraggio della glicemia potrebbe non essere necessario nei pazienti che assumono metformina in combinazione con un inibitore SGLT-2 o un agonista GLP-1.
Quando l'aggiunta di un inibitore SGLT-2 o di un agonista GLP-1 determina un adeguato controllo glicemico, i medici devono ridurre o interrompere il trattamento esistente con sulfoniluree o insuline a lunga durata d'azione a causa dell'aumento del rischio di ipoglicemia grave.
Le sulfoniluree e le insuline a lunga durata d'azione sono inferiori agli inibitori del SGLT-2 e agli agonisti del GLP-1 nel ridurre la mortalità e la morbilità per tutte le cause, ma possono ancora avere un valore limitato per il controllo glicemico.
Non sono noti i benefici e i danni di un trattamento farmacologico aggiuntivo oltre a quello iniziale (per esempio, un paziente che assume metformina più un inibitore SGLT-2 che in futuro assume anche un agonista GLP-1). Inoltre, mancano prove cliniche sulla mortalità, la morbilità e le ospedalizzazioni dei pazienti e dati economici per l'uso degli inibitori SGLT-2 e degli agonisti del GLP-1 come trattamento iniziale per i pazienti affetti da diabete di tipo 2.
I piani di cura condivisi dovrebbero includere: miglioramento della dieta e gestione del peso, sonno adeguato, attività fisica, gestione dello stress e gestione delle comorbidità e dei farmaci.
La gestione del diabete tipo 2 deve basarsi sulla comunicazione collaborativa e sulla definizione degli obiettivi tra tutti i membri del team, compresi i farmacisti clinici, per ridurre il rischio di politerapia e i danni associati.
I sistemi sanitari devono disporre di un processo di valutazione dei fattori di rischio sociale. Tutti gli enti e le parti interessate devono intervenire per collegare gli adulti con diabete di tipo 2 e fattori di rischio sociale avversi ai servizi sociali e di comunità.
Attualmente non esistono inibitori SGLT-2 o agonisti GLP-1 generici, ma queste formulazioni potrebbero diventare disponibili. I medici dovrebbero prescrivere farmaci generici, quando disponibili, piuttosto che farmaci di marca più costosi.
I medici e i pazienti devono discutere il costo di un inibitore SGLT-2 o di un agonista GLP-1 quando scelgono un farmaco di una delle due classi.
I medici devono prestare attenzione all’origine e all'etnia dei pazienti come fattore di rischio sociale per il diabete. I risultati peggiori in termini di salute per il diabete di tipo 2 possono essere mediati da fattori quali i determinanti sociali della salute.

Questa sintesi in italiano non è da considerarsi a valenza di linea guida ufficiale. Per la pratica clinica vi invitiamo a prendere visione del testo originale. Per segnalare eventuali suggerimenti scrivici a info@esanum.it.

Fonte: Amir Qaseem, Adam J. Obley, Tatyana Shamliyan, et al; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Newer Pharmacologic Treatments in Adults With Type 2 Diabetes: A Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. [Epub 19 April 2024]. doi:10.7326/M23-2788