La metastasi, il processo attraverso il quale le cellule tumorali si diffondono dal tumore primario a altre parti del corpo, è una delle principali preoccupazioni nella ricerca sul cancro ed è la causa principale di mortalità tra i pazienti affetti da questa malattia. La migrazione delle cellule tumorali all'interno del corpo coinvolge complesse interazioni con i tessuti circostanti e le matrici extracellulari. Una nuova ricerca condotta dalla Pennsylvania State University approfondisce le recenti scoperte scientifiche sul ruolo dei microtubuli e dei motori associati ai microtubuli nella metastasi delle cellule tumorali, gettando luce sulla loro potenziale importanza nella comprensione e nel combattimento di questo fenomeno letale.
La formazione di metastasi non è un processo lineare. Essa comporta la migrazione delle cellule tumorali dal tumore primario, la loro invasione nei tessuti sani e la formazione di tumori secondari. Questa migrazione non è casuale, segue invece i percorsi di minore resistenza ed è guidata da varie indicazioni presenti nel microambiente, tra cui le fibre di collagene allineate in modo anisotropico, un fenomeno noto come "guida al contatto".
Un aspetto interessante della migrazione delle cellule tumorali è la riduzione della contrattilità dell'actomiosina, un processo che rende le cellule più "fluide". Questo cambiamento solleva domande sulle forze meccaniche che facilitano lo spostamento delle cellule tumorali, specialmente quando la contrattilità dell'actomiosina è compromessa. È in questo contesto che entrano in gioco i microtubuli e i motori associati ai microtubuli.
Un crescente corpo di prove suggerisce che i microtubuli e i loro motori associati svolgano un ruolo diretto nella locomozione delle cellule tumorali. Ad esempio, quando la contrattilità dell'actomiosina è ridotta, i motori della dineina citoplasmatica diventano cruciali per la migrazione di alcune cellule tumorali, in particolare nelle matrici ricche di collagene. Questi motori sono coinvolti nello sviluppo di protuberanze cellulari lungo le fibre di collagene e svolgono un ruolo nell'organizzazione dei microtubuli, nella forma delle cellule e nella guida al contatto.
I microtubuli non sono solo componenti strutturali. Infatti contribuiscono attivamente alla capacità delle cellule di percepire e interagire con l'ambiente circostante. Fungono da strutture di supporto che aiutano la cellula a allinearsi con il suo ambiente, e le loro proprietà meccaniche sono cruciali per diverse funzioni cellulari, tra cui la contrazione delle miofibrille all'interno dei miociti cardiaci.
Una scoperta chiave è il ruolo della dineina nel sostenere la migrazione delle cellule tumorali quando la contrattilità dell'actomiosina è inibita. In particolare, lo studio dimostra che mentre la contrattilità della miosina II non muscolare (NMII) e la motricità della dineina coesistono, ciascun gruppo di motori è in grado di mantenere la migrazione delle cellule tumorali lungo la rete di "fibre" di collagene biomimetiche in 2D. Inoltre lo studio scopre che le cellule tumorali richiedono l'attività simultanea dei motori della dineina e della miosina durante la migrazione 3D confinata in idrogel granulari a base di gelatina, suggerendo, per la prima volta, una differenza meccano-biologica fondamentale tra le modalità confinate e non confinate di metastasi.
La matrice extracellulare (ECM) svolge un ruolo cruciale nella migrazione delle cellule tumorali. Diversi studi si sono concentrati su gel di collagene 3D come modelli biomimetici per lo studio della metastasi. Tuttavia, la complessità strutturale e meccanica di questi gel presenta sfide per la ricerca meccano-biologica dettagliata. Comprendere se l'adesione e la contrattilità dell'actomiosina da sole siano sufficienti per coordinare la migrazione delle cellule tumorali nelle intricate matrici di collagene 3D è una sfida non ancora risolta.
I risultati dello studio hanno rivelato che l'interazione tra l'actomiosina e i microtubuli è cruciale per la migrazione delle cellule tumorali. Mentre i motori dell'actomiosina sono tradizionalmente associati all'allineamento delle cellule con la ECM e alla migrazione all'interno delle matrici di collagene fibrillari, la dinamica di polimerizzazione fluida della rete di F-actina ramificata di Arp2/3 e la presenza di microtubuli integri svolgono un ruolo altrettanto significativo. Nelle matrici di collagene 3D, l'attività della dineina contribuisce allo sviluppo di protuberanze a bassa contrattilità, essenziali per la migrazione cellulare.
Le scoperte suggeriscono che i microtubuli e i motori della dineina complementino o addirittura sostituiscano la contrattilità dell'actomiosina, fornendo forze meccaniche per l'adesione cellulare e la protrusione lungo le indicazioni di guida del collagene. Il ruolo di questi componenti varia tra le cellule metastatiche e non metastatiche, con dineina, dinactina e microtubuli che formano un sistema coerente di generazione e trasmissione di forze nelle cellule metastatiche. Nelle cellule non metastatiche, la motilità della dineina facilita principalmente l'adesione cellulare e la migrazione attraverso protrusioni radiali, con conseguente migrazione meno efficiente.
In modo interessante, lo studio suggerisce che l'antagonismo meccanico tra la dineina e la kinesina-1, due motori associati ai microtubuli, potrebbe influire sull'organizzazione dei microtubuli, sulla guida al contatto cellulare e sulla reattività alle indicazioni di adesione. La dineina e la kinesina-1 mostrano preferenze direzionali opposte lungo i microtubuli, e il loro equilibrio è cruciale per la migrazione delle cellule tumorali.
Questa ricerca getta luce sui meccanismi complessi alla base della migrazione delle cellule tumorali e della metastasi. Essa evidenzia il ruolo essenziale dei microtubuli e dei motori della dineina, specialmente quando la contrattilità dell'actomiosina è compromessa.
Secondo gli autori dello studio questa scoperta segna un cambiamento di paradigma sotto molti punti di vista. Finora la dineina non è mai stata considerata coinvolta nell'attività di fornire la forza meccanica per la motilità delle cellule tumorali, cioè la loro capacità di muoversi da sole. Lo studio dimostra invece che, se si prende di mira la dineina, si può bloccare efficacemente la motilità di queste cellule e, quindi, fermare la diffusione metastatica.
Questo suggerisce un metodo completamente nuovo per la gestione del cancro. Invece di uccidere le cellule tumorali con radiazioni o chemioterapia, le cellule possono essere paralizzate. La "paralisi" cellulare potrebbe rivelarsi una strategia di trattamento efficace per il cancro rispetto ai trattamenti chemioterapici, perché dopo l'asportazione chirurgica del tumore principale, potrebbe impedire al cancro di diffondersi senza danneggiare i tessuti e le cellule sane.
I ricercatori hanno osservato che qualsiasi potenziale trattamento clinico è ancora lontano, in quanto non sono ancora stati condotti studi sull'uomo o sugli animali.
Fonte: Tagay Y, Kheirabadi S, Ataie Z, Singh RK, Prince O, Nguyen A, Zhovmer AS, Ma X, Sheikhi A, Tsygankov D, Tabdanov ED. Dynein-Powered Cell Locomotion Guides Metastasis of Breast Cancer. Adv Sci (Weinh). 2023 Sep 19:e2302229. doi: 10.1002/advs.202302229. Epub ahead of print. PMID: 37726225.