Nel contesto della crescente resistenza batterica agli antibiotici, i ricercatori del MIT hanno compiuto un passo significativo nell'individuazione di nuovi antibiotici attraverso l'impiego dell'intelligenza artificiale, in particolare del deep learning. La loro ricerca, pubblicata su Nature, si è concentrata su un tipo di batterio particolarmente problematico: lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), responsabile di oltre 10.000 decessi all'anno negli Stati Uniti.
Il MRSA è noto per causare una vasta gamma di infezioni, dall'irritazione cutanea alla polmonite, con i casi più gravi che possono evolvere verso la sepsi, una pericolosa infezione del flusso sanguigno. La crescente resistenza di questo batterio ai trattamenti antibiotici esistenti ha reso urgente la ricerca di nuovi farmaci efficaci.
Utilizzando modelli avanzati di deep learning, i ricercatori hanno identificato una classe di composti con una notevole attività antimicrobica contro il MRSA. Ciò è stato dimostrato in colture di laboratorio e in modelli murini di infezione da MRSA, fornendo così una base solida per l'ulteriore sviluppo di farmaci. Ciò che rende questi composti particolarmente promettenti è la loro bassa tossicità nei confronti delle cellule umane, rendendoli potenziali candidati farmaceutici.
Una delle innovazioni chiave di questo studio è stata la capacità di comprendere il processo decisionale del modello di deep learning nell'effettuare le previsioni sull'efficacia antibiotica. Questa è stata una tappa fondamentale verso la creazione di modelli più trasparenti, in grado di spiegare il ragionamento dietro le previsioni. Questo approccio non solo fornisce nuove opportunità per la progettazione di farmaci più efficaci, ma contribuisce anche a superare la natura "scatola nera" dei modelli di deep learning.
Il team di ricerca ha ampliato notevolmente i dataset utilizzati per addestrare il modello, testando circa 39.000 composti per l'attività antibiotica contro il MRSA. Questo vasto set di dati ha permesso al modello di apprendere le correlazioni tra la struttura chimica dei composti e la loro attività antimicrobica. L'utilizzo di un algoritmo di ricerca ad albero Monte Carlo (MCTS, Monte Carlo tree search) ha consentito di analizzare in modo più dettagliato le basi delle previsioni del modello, identificando le strutture chimiche cruciali per l'attività antimicrobica.
Parallelamente, sono stati addestrati ulteriori modelli di deep learning per valutare la tossicità dei composti per diverse tipologie di cellule umane. L'integrazione di queste informazioni con le previsioni sull'attività antimicrobica ha permesso di individuare composti in grado di eliminare i microrganismi con effetti minimi sul corpo umano, rappresentando così potenziali farmaci sicuri ed efficaci.
La fase successiva ha coinvolto lo screening di circa 12 milioni di composti commercialmente disponibili, identificando 5 classi di composti con previsioni di attività contro il MRSA. Il team ha acquistato circa 280 composti per i test, scoprendo due candidati promettenti che appartengono alla stessa classe. Questi composti hanno dimostrato un'elevata efficacia nel ridurre la popolazione di MRSA nei test su colture di laboratorio e in modelli murini di infezione.
Ulteriori esperimenti hanno indicato che questi composti agiscono interferendo con la capacità del batterio di mantenere un gradiente elettrochimico attraverso le membrane cellulari. Questo meccanismo d'azione è simile a quello di un antibiotico chiamato Halicin, scoperto dal laboratorio del professor Collins nel 2020, che è specifico per i batteri Gram-negativi. Tuttavia, i nuovi composti sono mirati ai batteri Gram-positivi, dimostrando una notevole selettività nell'attaccare le membrane cellulari batteriche senza danneggiare in modo significativo quelle umane.
I risultati di questa ricerca sono stati condivisi con Phare Bio, un'organizzazione no-profit legata al progetto Antibiotics-AI presso il MIT. Questa organizzazione prevede ulteriori analisi approfondite sulle proprietà chimiche dei composti e la loro potenziale applicazione clinica. Nel frattempo, il laboratorio del professor Collins sta lavorando attivamente alla progettazione di nuovi candidati farmaci basati su questa scoperta, oltre a utilizzare i modelli per identificare composti che possano essere efficaci contro altri tipi di batteri. La collaborazione coinvolge diverse istituzioni, tra cui il MIT, Harvard, il Broad Institute, Integrated Biosciences, Inc., il Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering e il Leibniz Institute of Polymer Research in Germania.
Fonte: Wong F, Zheng EJ, Valeri JA, Donghia NM, Anahtar MN, Omori S, Li A, Cubillos-Ruiz A, Krishnan A, Jin W, Manson AL, Friedrichs J, Helbig R, Hajian B, Fiejtek DK, Wagner FF, Soutter HH, Earl AM, Stokes JM, Renner LD, Collins JJ. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning. Nature. 2023 Dec 20. doi: 10.1038/s41586-023-06887-8. Epub ahead of print. PMID: 38123686.