Sistema CRISPR-Cas9 e terapia dell’Amiloidosi ATTR

Ricercatori di Intellia Therapeutics, Regeneron Pharmaceuticals e i loro partner clinici hanno pubblicato i primi dati che supportano la sicurezza e l'efficacia dell'editing CRISPR in vivo del genoma umano.

Incoraggianti i risultati provvisori di uno studio di fase I sull’editing CRISPR-Cas9 in vivo

Ricercatori di Intellia Therapeutics, Regeneron Pharmaceuticals e i loro partner clinici hanno pubblicato i primi dati che supportano la sicurezza e l'efficacia dell'editing CRISPR in vivo del genoma umano.

In uno studio recente un team di ricercatori ha dimostrato che NTLA-2001 ha determinato una riduzione sostenuta dose-dipendente della proteina coinvolta nello sviluppo dell'amiloidosi ATTR. La riduzione si è avuta dopo una singola dose in sei pazienti affetti da polineuropatia amiloide da transtiretina (ATTRv-PN).
Lo studio, pubblicato sul NEJM, ha fornito dati provvisori su NTLA-2001 da un trial di fase I progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di questo candidato alla terapia. NTLA-2001 consiste in un sistema di nanoparticelle lipidiche, con tropismo epatico, che trasporta due elementi: un RNA a guida singola (sgRNA) che ha come bersaglio il TTR umano e una sequenza di mRNA della proteina Cas9 dello Streptococcus pyogenes.
Il sistema CRISPR-Cas9 mira a inattivare il gene TTR nelle cellule del fegato per evitare che venga prodotta la proteina TTR anomala. Il fegato produce più del 99% di tutta la TTR in circolazione.

Funzionamento di NTLA-2001 (credit: NEJM)

Riduzione significativa dose-dipendente di transtiretina

I ricercatori hanno riferito che una singola dose di 0.3 mg/kg di NTLA-2001 ha portato a una riduzione media dell'87% della concentrazione sierica della transtiretina (TTR) in tre dei pazienti ATTRv-PN dal giorno 28, con riduzioni individuali di 80%, 84% e 96%.  
Lo standard di cura per ATTRv-PN, che richiede un trattamento cronico, in genere produce riduzioni di TTR di circa l'80%.
Una singola dose di 0,1 mg/kg di NTLA-2001 ha portato a una riduzione media del 52% della proteina TTR nel siero negli altri tre pazienti ATTRv-PN, con riduzioni individuali del 47%, 52% e 56% al giorno 28.
I partecipanti avevano un'età compresa tra i 46 e i 64 anni e quattro erano uomini. Il peso corporeo variava da 70 a 90 kg. Tre pazienti avevano una mutazione p.T80A, due una mutazione p.S97Y e uno una mutazione p.H110D. Tre pazienti non avevano assunto alcuna terapia precedente; tre avevano precedentemente assunto diflunisal.
Il trial, che dovrebbe raggiungere un numero stimato di 38 pazienti con ATTRv-PN, viene condotto nel Regno Unito e in Nuova Zelanda.

Nuove prospettive terapeutiche per le malattie genetiche

«Questa è la prima dimostrazione di successo di editing genico terapeutico all'interno dell’organismo dei pazienti. È un momento di svolta nella medicina moderna», ha detto il Dr. Kiran Musunuru direttore del Genetic and Epigenetic Origins of Disease Program presso l'Università della Pennsylvania a Philadelphia, che non figura tra gli autori dello studio. «I ricercatori hanno usato la tecnologia delle nanoparticelle lipidiche - la stessa tecnologia utilizzata nei vaccini COVID-19 mRNA - per portare CRISPR nel fegato», ha detto Musunuru a MedPage Today. «Ciò che ha sorpreso in questo studio first-in-human non è solo che il trattamento ha funzionato, ma che ha funzionato estremamente bene nei pazienti, in un caso spegnendo il gene determinante per la malattia con una percentuale vicina al 100%. È come lanciare un razzo nella speranza di entrare in orbita, ma arrivare fino alla luna al primo tentativo».
Il sistema CRISPR ha già dato buoni risultati in diversi studi, ma secondo il Dr. John Leonard, presidente e CEO di Intellia Therapeutics, i risultati di NTLA-2001, costituiscono in assoluto i primi dati clinici che suggeriscono che possiamo modificare con precisione le cellule bersaglio all'interno del corpo per trattare le malattie genetiche con una singola infusione endovenosa di CRISPR.
«Risolvere la sfida del trasporto mirato di CRISPR/Cas9 al fegato, come abbiamo fatto con NTLA-2001, apre anche la porta al trattamento di una vasta gamma di altre malattie genetiche. Abbiamo intenzione di muoverci rapidamente per avanzare ed espandere la nostra gamma di conoscenze», ha aggiunto Leonard.
NTLA-2001 si è anche dimostrato sicuro. La somministrazione di NTLA-2001 è stata associata solo a lievi eventi avversi e ha portato a una diminuzione delle concentrazioni sieriche della proteina TTR attraverso un knockout mirato di TTR.

Fonti: Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, Seitzer J, O'Connell D, Walsh KR, Wood K, Phillips J, Xu Y, Amaral A, Boyd AP, Cehelsky JE, McKee MD, Schiermeier A, Harari O, Murphy A, Kyratsous CA, Zambrowicz B, Soltys R, Gutstein DE, Leonard J, Sepp-Lorenzino L, Lebwohl D. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2107454. Epub ahead of print. PMID: 34215024.
George J. In a First, CRISPR Infusion Edits Genes Directly in Humans. MedPage Today. 28/06/2021
Philippidis A. “New Era of Medicine”: Researchers Publish First Positive Clinical Data for In Vivo Genome Editing in Humans. GEN. 28/06/2021