Come la COVID-19 danneggia il fegato

Il processo patologico che danneggia il fegato dei pazienti affetti da COVID-19 è una alterazione della vascolarizzazione, dovuta all’eccessiva produzione dell’interleuchina IL-6.

Il processo patologico che danneggia il fegato dei pazienti affetti da Covid-19 è una alterazione della vascolarizzazione, dovuta all’eccessiva produzione dell’interleuchina IL-6, una citochina che regola la risposta immunitaria dell’organismo. Le analisi su modello animale nei laboratori USA hanno riprodotto per la prima volta l’intero processo, confermando così il ruolo cruciale della citochina IL-6 e la descrizione del meccanismo di azione elaborato dai ricercatori del Papa Giovanni XXIII sulla base dell’analisi dei dati e delle radiografie derivanti da pazienti deceduti a Bergamo a causa del Covid-19 nel 2020.

La collaborazione tra i ricercatori della prestigiosa Università di Yale, New Haven, Cunnecticut (USA) e l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, ha permesso, per la prima volta, di analizzare e soprattutto riprodurre il meccanismo patologico con cui il virus causa un danno del fegato nei malati di COVID-19. Questo studio conferma il ruolo-chiave della citochina IL-6 e della endoteliopatia cioè l’infiammazione delle pareti dell’endotelio che riveste i vasi sanguigni, responsabile del danno epatico associato a forme gravi e mortali di COVID-19.
Il virus SARS-CoV-2 induce cioè le cellule dell’endotelio dei vasi sanguigni che irrorano il fegato a produrre una proteina chiamata interleuchina IL-6, che in situazioni normali agisce con funzione di regolazione dei processi immunitari. Quando la sua produzione è sregolata ed eccessiva può portare a stati infiammatori anomali. Nel caso del COVID-19, questa tempesta porta allo stato infiammatorio (endoteliopatia) e alla coagulazione del sangue all’interno dei vasi.
Per arrivare a questi risultati sono stati valutati i campioni istologici di fegato relativi a 43 pazienti deceduti all’Ospedale di Bergamo nella primavera del 2020. Si tratta al momento del primo studio mai pubblicato su modello animale che coinvolge il più grande campione numerico di tessuti umani provenienti da pazienti deceduti per infezione da COVID-19.
 

“I marcatori dell'attivazione delle cellule endoteliali e delle piastrine - fattore VIII, gli enzimi fibrinolitici, D-dimero, l'antigene del fattore di von Willebrand (VWF) - hanno indicato un legame tra danno epatico, coagulopatia ed endoteliopatia – ha spiegato Aurelio Sonzogni dell’Anatomia Patologica dell’ASST Papa Giovanni XXIII -. La citochina IL-6, attraverso un processo detto di ‘trans-segnalazione’, provoca l’aumento di anticoagulanti (fattore VIII, vWF) e infiammatori. Si genera anche un aumento delle piastrine nelle cellule dell’endotelio. Abbiamo rilevato l’azione inibitoria da parte dell’inibitore naturale gp130, dal farmaco Ruxolitinib, che era stato somministrato in alcuni di questi pazienti, e da particolari anticorpi (STAT1/3 siRNA). Abbiamo trasmesso questa successione di dati e questo modello ai colleghi di Yale, che lo hanno sottoposto a verifica in laboratorio, ottenendo una conferma di quanto abbiamo ipotizzato”.
Uno dei più grandi studi clinici ad aver valutato il rapporto tra danno epatico e SARS-CoV-2 aveva rilevato che su 2.273 pazienti il 45% aveva un danno epatico lieve, il 21% moderato e il 6,4% grave. I pazienti con danno epatico acuto erano a maggior rischio di ricovero in terapia intensiva (69%), intubazione (65%), terapia renale sostitutiva (33%) e mortalità (42%). Il ruolo dell’infiammazione delle cellule endoteliali era già stato ipotizzato, ma nel caso del fegato non era mai stato dimostrato su tessuto.

Precedenti studi si erano focalizzati finora soprattutto sulla coagulopatia, cioè sull’aumento delle complicanze trombotiche e microvascolari generate dalla risposta infiammatoria del sistema immunitario e derivante dalla ‘tempesta di citochine’ indotta dal virus SARS-CoV-2. Nessuno studio aveva analizzato direttamente il danno sui campioni di fegato correlandolo ai dati clinici.
Ora lo studio degli scienziati italiani e statunitensi torna a porre l’accento sul ruolo dell’endoteliopatia come principale causa di danno epatico rispetto alla coagulopatia, proprio perché sarebbe la causa di quest’ultima.
Questa conclusione suggerisce che l'identificazione precoce dell'endoteliopatia e le strategie terapeutiche per ridurne la accelerazione infiammatoria potrebbero migliorare il trattamento di malattia grave. Lo studio conferma inoltre che l’IL-6 può essere più generalmente un potenziale bersaglio per la terapia mirata della COVID-19 anche perché il danno risulta essere ubiquitario, cioè diffuso nell’organismo, non limitato al solo polmone. E’ la strada già intrapresa da alcuni studi clinici, che si stanno concentrando sulla ricerca di farmaci efficaci come inibitori dell’IL-6.
 

Fonti: Matthew J. McConnell, Nao Kawaguchi, Reiichiro Kondo, Aurelio Sonzogni, Lisa Licini, Clarissa Valle, Pietro A. Bonaffini, Sandro Sironi, Maria Grazia Alessio, Giulia Previtali, Michela Seghezzi, Xuchen Zhang, Alfred Lee, Alexander B. Pine, Hyung J. Chun, Xinbo Zhang, Carlos Fernandez-Hernando, Hua Qing, Andrew Wang, Christina Price, Zhaoli Sun, Teruo Utsumi, John Hwa, Mario Strazzabosco, Yasuko Iwakiri. Liver injury in COVID-19 and IL-6 trans-signaling-induced endotheliopathy. Journal of Hepatology. May 12, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.050
Cremaschi D. Covid-19, studio con Yale dimostra come il virus attacca il fegato. ASST Papa Giovanni XXIII Ufficio Comunicazione. 13/05/2021