Cellule tumorali nascoste al sistema immunitario

In uno studio recente i ricercatori hanno scoperto che nelle prime fasi dello sviluppo del cancro al colon, le cellule che attivano un gene chiamato SOX17 possono diventare sostanzialmente invisibili al sistema immunitario.

Il gene SOX17 e lo sviluppo dei tumori

Il gene SOX17 codifica un membro della famiglia di fattori di trascrizione SOX (SRY-related HMG-box), coinvolti nella regolazione dello sviluppo embrionale e nella determinazione del destino cellulare. La proteina codificata può agire come regolatore trascrizionale dopo aver formato un complesso proteico con altre proteine.
Secondo gli autori di un recente studio, l'attivazione di SOX17 nei primi stadi di formazione del tumore del colon-retto è una fase critica che protegge le cellule precancerose dal sistema immunitario. Se si riuscisse ad inibire SOX17, si potrebbe essere in grado di prevenire meglio il cancro del colon, in particolare nei pazienti inclini a sviluppare polipi del colon.

Evasione immunitaria

Il cancro al colon insorge solitamente in cellule staminali intestinali, il cui compito è quello di rigenerare continuamente il rivestimento dell'intestino. Nel corso della loro lunga vita, queste cellule possono accumulare mutazioni cancerose che portano alla formazione di polipi, un tipo di crescita pre-maligna che può infine diventare cancro del colon metastatico.
Per capire meglio come queste crescite precancerose eludano il sistema immunitario, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica precedentemente sviluppata per far crescere mini tumori del colon in laboratorio e poi impiantarli nei topi. In questo caso, i ricercatori hanno progettato i tumori in modo che esprimessero versioni mutate dei geni Kras, p53 e APC, spesso presenti nei tumori umani del colon.
Una volta impiantati questi tumori nei topi, i ricercatori hanno osservato un drammatico aumento dell'espressione di SOX17 nei tumori. Questo gene codifica un fattore di trascrizione che normalmente è attivo solo durante lo sviluppo embrionale, quando aiuta a controllare lo sviluppo dell'intestino e la formazione dei vasi sanguigni.
Gli esperimenti dei ricercatori hanno rivelato che quando SOX17 viene attivato nelle cellule tumorali, aiuta le cellule a creare un ambiente immunosoppressivo. Tra i suoi effetti, SOX17 impedisce alle cellule di sintetizzare il recettore che normalmente rileva l'interferone gamma.
Senza questi recettori per l'interferone gamma, le cellule cancerose e precancerose possono semplicemente ignorare i messaggi del sistema immunitario, che normalmente le indirizzerebbero verso la morte cellulare programmata.
Senza la segnalazione dell'interferone gamma, le cellule tumorali riducono anche la produzione di molecole chiamate proteine MHC, responsabili della presentazione degli antigeni tumorali al sistema immunitario. L'insensibilità delle cellule all'interferone gamma impedisce loro anche di produrre molecole immunitarie chiamate chemochine, che normalmente reclutano i linfociti T che aiuterebbero a distruggere le cellule cancerose.

In queste cellule tumorali intestinali, la proteina Sox17 è etichettata in rosso. I ricercatori del MIT hanno scoperto che quando le cellule tumorali attivano il gene Sox17, questo le aiuta a eludere il rilevamento immunitario, in parte disattivando l'espressione di una proteina chiamata Lgr-5, etichettata in verde. (photocredit: MIT)

Puntare su SOX17

Quando i ricercatori hanno generato organoidi di tumori del colon con SOX17 soppresso e li hanno impiantati nei topi, il sistema immunitario è stato in grado di attaccare questi tumori in modo molto più efficace. Ciò suggerisce che impedire alle cellule tumorali di disattivare SOX17 potrebbe offrire un modo per trattare il cancro del colon nelle sue fasi iniziali.
Nell'ambito del loro studio, i ricercatori hanno anche analizzato i dati di espressione genica di pazienti affetti da cancro del colon e hanno scoperto che SOX17 tendeva a essere altamente espresso nei tumori del colon in fase iniziale, ma diminuiva quando i tumori diventavano più invasivi e metastatici.
I fattori di trascrizione come SOX17 sono considerati difficili da colpire con i farmaci, in parte a causa della loro struttura disorganizzata, quindi i ricercatori ora intendono identificare altre proteine con cui SOX17 interagisce, nella speranza che sia più facile bloccare alcune di queste interazioni. I ricercatori intendono anche studiare cosa innesca l'attivazione di SOX17 nelle cellule precancerose.

Fonte: Goto N, Westcott PMK, Goto S, Imada S, Taylor MS, Eng G, Braverman J, Deshpande V, Jacks T, Agudo J, Yilmaz ÖH. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature. 2024 Feb 28. doi: 10.1038/s41586-024-07135-3. Epub ahead of print. PMID: 38418875.