Osimertinib è un inibitore della tirosina-chinasi e blocca l’attività di EGFR (epidermal growth factor receptor, recettore del fattore di crescita epidermico) che normalmente, regola la crescita e la divisione delle cellule. Ha dimostrata efficacia come agente di prima linea per NSCLC metastatico con conferma della mutazione EGFR. Lo studio clinico di fase 3 ADAURA ha cercato di valutare se questo agente è efficace anche nelle fasi iniziali della malattia metastatica caratterizzata da mutazione EGFR, ovvero come terapia adiuvante dopo una resezione chirurgica completa della malattia in stadio IB, II o IIIA.
L'osimertinib orale (80 mg, una volta al giorno) è stato confrontato con il placebo per una durata del trattamento fino a 3 anni o fino alla recidiva della malattia. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS, disease free-survival), e l'endpoint secondario chiave era la sopravvivenza globale (OS, overall survival). Altri endpoint secondari includono la DFS a 2, 3 e 5 anni, la qualità di vita e i sintomi legati alla salute del paziente e le concentrazioni plasmatiche.
Lo studio è stato reso non in cieco (open-label) molto presto. In quel momento, tutti i pazienti erano stati arruolati e randomizzati (n=682) e tutti i pazienti erano stati seguiti per almeno 1 anno. Per l'endpoint primario nei pazienti di stadio II-III, le curve DFS si sono separate precocemente e hanno mostrato un rischio ridotto dell'83% di recidiva di malattia per il braccio osimertinib (HR 0.17; 95% CI 0.12-0.23; P<0.0001). L'aggiunta dei pazienti IB in fase iniziale alla popolazione complessiva non ha modificato questa tendenza (HR 0,21; 95% CI 0,16-0,28; P<0,0001), indicando che l'osimertinib giova anche ai pazienti in fase iniziale. La DFS in tutti i sottogruppi della popolazione complessiva (età, sesso, stato del fumo, asiatici vs. non asiatici, mutazione EGFR e chemioterapia adiuvante) ha favorito osimertinib.
La durata mediana dell'esposizione è stata di 22,3 mesi (range 0-43) per il braccio osimertinib e 18,4 mesi (range 0-48) per il braccio placebo. Osimertinib è stato ben tollerato con un profilo di sicurezza coerente con il suo profilo di sicurezza noto (diarrea, paronichia, pelle secca e prurito sono i più comuni). Non ci sono stati eventi avversi che hanno portato alla morte nel braccio osimertinib. Il tasso di eventi avversi di grado 3-4 è stato basso. La malattia polmonare interstiziale è stata riportata in 10 (3%) pazienti nel braccio osimertinib e in 0 pazienti nel gruppo placebo; il prolungamento dell'intervallo QTc cardiaco è stato riportato in 22 pazienti (7%) nel braccio osimertinib e in 4 pazienti (1%) nel braccio placebo.
In conclusione, l'adiuvante osimertinib è il primo agente mirato in uno studio globale randomizzato a mostrare un miglioramento significativo della DFS nei pazienti con NSCLC e mutazione EGFR in stadio IB/II/IIIA. Complessivamente, con osimertinib si è registrata una riduzione del 79% del rischio di recidiva o di morte per malattia. I tassi DFS a 2 anni di osimertinib rispetto al placebo sono stati rispettivamente dell'89% contro il 53%. Un miglioramento costante è stato osservato nella DFS indipendentemente dalla chemioterapia adiuvante precedente. Il profilo di sicurezza è stato positivo. In breve, l'osimertinib adiuvante fornisce un trattamento altamente efficace per questi pazienti.
Fonti: Herbst RS et al. Phase III study assessing the efficacy of adjuvant use of targeted agent osimertinib in patients with localized non-small-cell lung cancer and EGFR mutation after complete tumor resection and adjuvant chemotherapy. ASCO Virtual Meeting, 29-31 May 2020, Abstract LBA5.
Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113‐125.